Главная Мезотерапия лица гиалуроновой кислотой в чебоксарах

Инсулинозависимые сахарным диабетом 1 типа


при вороте голова болит мыщца плеча

Несмотря на большие дости­жения в управлении сахар­ным диабетом 2 типа (СД2), в этой области медицины по-прежнему сохраняются нерешенные пробле­мы и имеется потребность в новых эффективных стратегиях лечения [1]. В связи с этим своевременными и адекватными являются предложения Американской диабетологической ассоциации/Европейской ассоциации по изучению диабета (ADA/EASD) и Американской ассоциации клиниче­ских эндокринологов (ААСЕ). В них особо подчеркивается необходимость всестороннего управления заболевани­ем, включая воздействие не только на параметры гликемического контроля, но и на другие факторы риска заболе­вания [2, 3].

Традиционные пероральные саха­роснижающие препараты (ПССП), используемые в повседневной клинической практике, такие как мет­формин, производные сульфонилмо­чевины (ПСМ) и тиозолидиндионы, имеют ограниченные возможности в предотвращении прогрессирова­ния СД2. Кроме того, большинство ПСМ способствуют увеличению массы тела, повышают риск гипогли­кемий и ускоряют прогрессирование функциональной недостаточности β-клеток [4, 5]. В отличие от ПСМ метформин позволяет большинству пациентов избегать прибавки массы тела и гипогликемий. Именно поэто­му он рассматривается как препарат первого выбора больными СД2 при отсутствии противопоказаний к его применению и непереносимости [2]. Однако в целом, как и другие ПССП, метформин не способен поддержи­вать необходимый уровень контроля в течение длительного времени [6, 7]. В этом плане внедрение в клиниче­скую практику инновационных лекар­ственных препаратов приобретает осо­бое значение.

Инкретиновые гормоны

Научные разработки последних лет позволили досконально изучить роль инкретиновых гормонов в регуляции метаболизма углеводов в организме человека и их влияние на β-клетку, а также создать новое направление фармакотерапии. Терапия на основе инкретинов влияет не только на гликемический контроль. Возможно, она воздействует на функцию β-клеток и может способствовать замедлению потери их функциональной активно­сти или даже ее восстановлению.

Кроме того, получены обнадежива­ющие результаты, свидетельствующие о том, что эффекты терапии, основан­ной на инкретинах, смогут выходить за рамки простого улучшения контроля гликемии [8].

Инкретиновые гормоны – глюка­гоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), вырабатываются в желудочно-кишечном тракте в ответ на прием пищи и играют ключевую роль в поддержании гомеостаза глюкозы путем стимуляции секреции инсулина.

Рецепторы к ГИП экспрессируют­ся в основном на панкреатических β-клетках. В отличие от них рецепторы к ГПП-1 достаточно широко представлены в различных органах: в α- и β-клетках поджелудочной желе­зы, различных отделах желудочно­кишечного тракта, центральной и периферической нервной системах, в сердечной мышце, почках, печени. Поэтому в дополнение к глюкозозави­симой стимуляции секреции инсулина (по-видимому, основному, эволюци­онно выработанному эффекту инкре­тинов) активация рецепторов к ГПП-1 (но не к ГИП) ведет и к подавлению секреции глюкагона, замедлению опо­рожнения желудка, снижению аппе­тита/повышению чувства сытости, а также к положительным эффектам на сердечно-сосудистую и центральную нервную систему (последние два фено­мена показаны на экспериментальных моделях).

Общепринято представление о СД2 как о неуклонно прогрессирующем заболевании. В классическом иссле­довании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) было подтверждено, что на момент верификации диагно­за СД2 функциональная активность β-клеток снижена в среднем напо­ловину [9]. Кроме того, результа­ты многочисленных проспективных исследований показывают, что парал­лельно ухудшению гликемического контроля снижется функциональный резерв β-клеток. Несколько лет назад Butler (2003) показал снижение массы β-клеток у больных СД2 на основании результатов аутопсии. Основной при­чиной, обусловливающей подобное снижение, является усиленный апоп­тоз инсулинопродуцирующих клеток на фоне их обычной репликации [10]. В исследованиях на животных и in vitro препараты, воспроизводящие эффек­ты инкретинов, подобно естественным инкретиновым гормонам, продемон­стрировали подавление апоптоза и повышенную репликацию/пролифе­рацию β-клеток. Таким образом, они могут представлять большой клиниче­ский интерес.

У пациентов с СД2 инкретиновый эффект усиления секреции инсулина снижен или даже отсутствует. Это про­исходит вследствие специфического снижения выработки ГПП-1 в ответ на прием пищи и падения чувстви­тельности островкового аппарата к физиологическому уровню ГПП-1, а также редуцированного инсули­нотропного эффекта ГИП [11] (рис. 1).

Рис. 1. Инсулиновый ответ на ГПП-1 и ГИС у пациентов с СД2

Поскольку действие ГПП-1 (в отли­чие от действия ГИП) у пациентов с СД2 не нарушено, одним из направле­ний по разработке медикаментозного воздействия стало создание агонистов к рецепторам ГПП-1. Основным пре­пятствием для успешной разработки подобного лекарственного препарата стал тот факт, что формирующийся при попадании в циркуляцию уровень эндо­генных инкретинов снижается неверо­ятно быстро вследствие протеолитиче­ской инактивации, в основном за счет дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).

Решение было найдено посредством создания двух групп препаратов:

- агонистов к рецепторам ГПП-1 (эксенатид и лираглутид), резистент­ных к ферментативному разрушению за счет воздействия ДПП-4;

- ингибиторов ДПП-4 (глиптины), которые потенцируют эффект инкретиновых гормонов за счет конкурентного ингибирования ДПП-4, ответственного за их деградацию.

Лираглутид (Виктоза) – первый ана­лог природного человеческого ГПП-1 длительного действия, соответствую­щий природному ГПП-1 и содержащий пальмитиновую (С16) жирную кисло­ту, присоединенную к основной поли­пептидной цепочке через глютамино­вую кислоту [12]. Такая модификация способствует самоассоциации молекул лираглутида в гептамеры, пролонгируя всасывание препарата из места введе­ния [13] и обеспечивая высокую фер­ментативную стабильность к ДПП-4 и эндопептидазам. Вследствие этого период полужизни лираглутида состав­ляет около 13 часов [14, 15], что обе­спечивает стабильную концентрацию препарата в циркуляции в течение 24 часов и позволяет вводить его один раз в сутки в любое время [16] независимо от приема пищи.

Агонисты ГПП-1 эксенатид и лира­глутид в многочисленных проспектив­ных рандомизированных контроли­руемых исследованиях продемонстри­ровали клинически значимое дозоза­висимое долгосрочное улучшение всех основных параметров гликемического контроля (HbA1c, глюкозы крови нато­щак и постпрандиальной гликемии) при низком риске гипогликемии, а также значительное стабильное сни­жение массы тела и систолического артериального давления. Кроме того, результаты клинических исследований подтвердили, что терапия агонистами ГПП-1 сопровождается улучшением функции β-клеток [17]. Это подтверж­дается исследованиями с использова­нием гомеостатической модели функ­ции β-клеток поджелудочной железы (НОМА) и оценкой соотношения инсулина к проинсулину.

Клинические исследования инкретиновых препаратов

Возможность прямого сравнения различных классов и отдельных пред­ставителей инкретиновых препаратов имеет большое значение в плане выбо­ра индивидуальной терапии. В настоя­щее время опубликованы результаты нескольких прямых сравнительных исследований различных инкретино­вых препаратов. Результаты одного из них – прямого сравнительного рандо­мизированного исследования агониста ГПП-1 лираглутида (Виктоза) и ингиби тора ДПП-4 ситаглиптина (Янувия) – продемонстрировали, что при неэф­фективности предшествующей терапии метформином (± ПСМ) добавление лираглутида (1,2 и 1,8 мг/сут) или сита­глиптина (100 мг/сут) сопровождалось существенным улучшением гликеми­ческого контроля у пациентов с СД2 [18]. При этом терапия лираглутидом в обеих терапевтических дозировках снижала уровень HbA1c более эффек­тивно, чем лечение ситаглиптином: на 1,24, 1,50 и 0,90 % соответственно (p < 0,0001) (рис. 2).

Рис. 2. Динамика HbА1с на фоне терапии лираглутидом и ситаглиптином у у пациентов с СД2.

Число пациентов, достигших цели гликемического контроля (HbA1c < 7,0 %), было также значимо выше на фоне терапии лираглутидом, чем сита­глиптином (рис. 3). При этом частота нетяжелых гипогликемий была низкой и сравнимой между всеми терапевти­ческими группами.

Рис. 3. Процент пациентов, достигших гликемического контроля (HbA1c < 7,0 %) на фоне терапии лираглутидом и ситаглиптином

Преимущества терапии лираглути­дом (особенно в дозе 1,8 мг/сут) в отношении улучшения контроля гли­кемии по сравнению с ситаглиптином сохранялись и при более длительной терапии (в течение года) [19].

Перевод на лираглутид пациентов, ранее получавших ситаглиптин, сопро­вождался дополнительным улучшени­ем гликемического контроля: число пациентов, достигших гликемического контроля (HbA1c < 7 %), возросло с 30 до 50 % [20].

Известно, что агонисты рецепторов ГПП-1 способствуют снижению массы тела. Результаты представленного исследования показывают, что терапия лираглутидом (обе дозировки) через 26 недель приводит к более выраженно­му снижению массы тела, чем лечение ситаглиптином (разница в снижении массы тела при использовании лира­глутида в дозе 1,2 и 1,8 мг по срав­нению с ситаглиптином составила 1,9 и 2,4 кг соответственно; p < 0,0001) [18]. Через год снижение массы тела было также достоверно более выражен­ным в группе терапии лираглутидом, чем ситаглиптином (-2,8 и -3,7 кг при использовании лираглутида в дозе 1,2 и 1,8 мг/сут соответственно и -1,2 кг при терапии ситаглиптином; p = 0,0001; рис. 4).

Рис. 4. Динамика массы тела на фоне терапии лираглутидом и ситаглиптином у у пациентов с СД2

Перевод пациентов с ситаглиптина на лираглутид сопровождался допол­нительным снижением массы тела (рис. 5) [18, 21].

Рис. 5.Динамика массы тела после перевода с ситаглиптина на лираглутид

Согласно данным клинических исследований, оба препарата хорошо переносятся. И хотя диспептические нежелательные эффекты в виде тош­ноты чаще встречаются при использо­вании лираглутида, они носят кратков­ременный характер, слабо выражены, не требуют коррекции терапии и не влияют на оценку удовлетворенности проводимой терапией. Чтобы избежать или минимизировать возможность раз­вития нежелательных диспептических явлений, рекомендуемая начальная доза лираглутида должна составлять 0,6 мг/сут с последующим увеличени­ем ее до терапевтической (1,2–1,8 мг/ сут) [22].

Результаты проспективного клини­ческого 26-недельного сравнительно­го исследования двух используемых в клинической практике агонистов ГПП-1 (LEAD-6) показали, что добав­ление лираглутида (1,8 мг/сут) и эксе­натида (10 мкг 2 раза/сут) к терапии больных СД2 (464 человек), получав­ших максимально переносимые дозы метформина (± ПСМ), способствует значительному улучшению гликемиче­ского контроля [23]. При этом терапия лираглутидом сопровождается более выраженным снижением уровней глюкозы плазмы натощак (-1,6 и -0,6 ммоль/л соответственно; р < 0,001) и HbА1с (-1,1 против -0,6 %; р < 0,0001; при исходном уровне HbA1c 8,2 и 8,1 % соответственно), чем эксенатидом. Число пациентов, достигших уровня HbA1c < 7 %, было также выше при использовании лираглутида, чем на фоне приема эксенатида (54 против 43 %; р < 0,01; см. таблицу).

Таблица. Эффективность и безопасность терапии лираглутидом и эксенатидом у пациентов с СД2 (LEAD-6)

Кроме того, терапия лираглутидом ассоциировалась с несколько более выраженной динамикой таких факто­ров сердечно-сосудистого риска, как масса тела (-3,2 и -2,9 кг соответствен­но) и систолическое артериальное дав­ление (САД; -2,5 и -2,0 мм рт. ст. соот­ветственно). Более того, перевод паци­ентов, в течение 26 недель получавших эксенатид, на лираглутид в дозе 1,8 мг/сут через 14 недель сопровождался дополнительным снижением постпран­диальной гликемии на 0,9 ммоль/л, HbA1c – на 0,32 %, массы тела – на 0,9 кг и САД – на 3,8 мм рт. ст. (p < 0,0001 для всех показателей) [24].

Терапия обоими агонистами ГПП-1 сопровождалась улучшением функции β-клеток, что характеризовалось повы­шением уровня инсулина натощак и улучшением индекса HOMA-B. При этом динамика показателей функци­ональной активности β-клеток была значительно лучше на фоне примене­ния лираглутида по сравнению с эксе­натидом (р < 0,0001) [23].

Кроме того, терапия лираглутидом показала достоверно лучшую перено­симость с меньшей частотой разви­тия побочных эффектов (тошноты) и гипогликемий. В ходе исследования было зарегистрировано всего 2 случая тяжелой гипогликемии у пациентов, находившихся на терапии эксенатидом в сочетании с ПСМ [23].

Отдельно необходимо отметить, что результаты как представленного, так и других исследований показали суще­ственные различия в иммуногенности агонистов ГПП-1. Лираглутид, обладая высокой гомологичностью к природно­му ГПП-1, ассоциируется со значитель­но более низким риском образования антител по сравнению с эксенатидом, что не приводит к снижению его терапев­тической эффективности. Так, согласно исследованию LEAD-6, образование антител было выявлено у 113 (61 %) из 185 пациентов, получавших эксенатид, и лишь у 4 (2,5 %) из 154 пациентов на терапии лираглутидом [23, 24].

Мета-анализ представленных срав­нительных исследований показал, что терапия лиаглутидом в комбинации с метформином приводит к достоверно бóльшему снижению HbA1c, чем эксена­тидом и ситаглиптином (также в комби­нации с метформином), независимо от исходного уровня HbA1c (рис. 6) [25].

Рис. 6. Динамика HbA1cв зависимости от исходных параметров гликемического контроля при терапии лираглутидом, эксенатидом и ситаглиптином (мета-анализ)

Так как СД2 – неуклонно прогрес­сирующее заболевание, требующее постоянного применения препаратов для эффективного долгосрочного кон­троля, вопрос о безопасности длитель­ного применения отдельных препара­тов приобретает особое значение.

Неоднократно поднимаемый вопрос о повышенном риске развития панкреати­та на фоне применения препаратов клас­са инкретинов, особенно эксенатида [26] и ситаглиптина [27], не нашел достовер­ного подтверждения. Поскольку риск развития панкреатита среди больных СД2 повышен примерно в 2,8 раза по сравнении с общей популяцией [28], данные многочисленных работ не под­тверждают наличия связи между ростом риска развития панкреатита и исполь­зованием инкретинов. Так, исследова­ния LEAD четко продемонстрировали, что частота панкреатита при примене­нии лираглутида меньше, чем в общей когорте больных СД2 [18, 23, 29–33].

Безопасность лираглутида продолжает мониторироваться в ходе продолжаю­щихся клинических исследований и наблюдательных программ (LEADER). Тем не менее необходимо помнить о предосторожностях у пациентов с повы­шенным риском развития панкреатита, а при появлении симптомов, напоминаю­щих панкреатит (например, опоясываю­щие абдоминальные боли), применение любого препарата инкретинового ряда следует приостанавливать до получения результатов соответствующих диагно­стических тестов.

Беспокойство по поводу возможно­сти развития С-клеточных опухолей при использовании агонистов ГПП-1, в частности лираглутида, на сегодняш­ний день также считается необоснован­ным [34]. Повышение частоты развития С-клеточных опухолей в доклинических исследованиях препарата у грызунов связано с более высокой плотностью у них рецепторов к ГПП-1 и их чувстви­тельностью к ГПП-1. Соответствующие исследования у приматов показали, что длительное применение лираглутида (в течение 20 месяцев) у обезьян в дозах, в 60–64 раза превышающих терапевтиче­ские дозы, не приводит к С-клеточной гиперплазии [34]. Кроме того, все про­спективные наблюдения, проведенные в рамках клинических исследований лираглутида, не выявили ни одного случая неоплазии железистых клеток щитовидной железы или изменения уровня кальцитонина (классического лабораторного маркера гиперплазии и изменения функции С-клеток). Важно отметить и авторитетное мнение экс­пертов ААСЕ, согласно которому, при назначении агонистов ГПП-1 специ­ального предварительного исследова­ния функции щитовидной железы не требуется [35].

Практические рекомендации по применению препарата лираглутид

Лираглутид (Виктоза) может быть использован для инициации терапии СД2, а также для улучшения гликеми­ческого контроля в составе комбини­рованной терапии с одним или двумя ПССП.

Согласно рекомендациям по при­менению, начальная доза лираглутида составляет 0,6 мг/сут, что позволяет избегать или минимизировать воз­можность развития нежелательных явлений (тошноты) [22]. Препарат вводится подкожно в область живота, бедра или плеча 1 раз в сутки в любое время независимо от приема пищи, что дает дополнительные преимущества по сравнению с эксенатидом, кото­рый надо вводить 2 раза/сут. Через неделю дозу лираглутида повышают до 1,2 мг/сут, а при необходимости – до 1,8 мг/сут. Коррекция дозы лира­глутида не требует проведения еже­дневного самоконтроля гликемии. Лираглутид вводится с помощью пред­варительно заполненной шприц-ручки с использованием игл длиной до 8 мм и толщиной до 32 G, что делает инъ­екцию безболезненной. После начала использования шприц-ручка не тре­бует специальных условий хранения (возможно хранение при комнатной температуре).

Поскольку эффект лираглутида, как и других препаратов группы инкретинов, носит глюкозозависимый характер, при его применении маловероятно развитие гипогликемии. Риск гипогликемиче­ских состояний может повышаться при использовании лираглутида в комбина­ции с другими сахароснижающими пре­паратами (особенно ПСМ) [30, 32].

Так как лираглутид практически полностью метаболизируется эндоген­но, его можно применять при лечении больных с легким и умеренным нару­шением функции почек, при этом кор­рекции дозы не требуется. Не рекомен­дуется применять лираглутид больным с выраженным нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтра­ции – менее 30 мл/мин), при наруше­нии функции печени [36, 37], кетоаци­дозе, сердечной недостаточности III–IV функциональных классов (в соответ­ствии с классификацией NYHA), вос­палительных заболеваниях кишечника, парезе желудка, во время беременно­сти, в период грудного вскармливания и пациентам моложе 18 лет.

Заключение

Согласно консенсусу ААСЕ/АСЕ по лечению СД2 [3], а также Российским алгоритмам специализированной медицинской помощи больным с СД [38], агонистам ГПП-1 отводится важ­ная роль как на этапе начала терапии СД2, так и при ее интенсификации за счет комбинации с 1–2 ПССП для улучшения гликемического контроля у пациентов, не достигших постав­ленных целей на фоне предшество­вавшей терапии. Терапия препарата­ми, использующими инкретиновый эффект, особенно рекомендуется в тех случаях, когда дальнейшая интенси­фикация сахароснижающей терапии сопряжена с высоким риском гипогли­кемии или увеличением массы тела [3]. По сравнению с другими доступными сегодня препаратами группы инкрети­нов лираглутид (Виктоза) имеет высо­кую клиническую эффективность и безопасность [18, 23, 29–33].

Источник: http://www.pharmateca.ru/ru/archive/article/8357


новые лекарства от аритмии
Уретрити цистит лечение..
Читать дальше

Упражнения для позвоночника дома видео

Побочное действие биполярной тур простаты на потенцию


Читать дальше

Полезна ли сыворотка молочная при сахарном диабете

Новости трагедия на соревновании пауэрлифтинга


Читать дальше
Жизнь с реактивным артритом